USO DE LA CAPSAICINA Y LA RESINIFERATOXINA EN UROLOGIA


A pesar del correcto empleo de drogas apropiadas, la hiperreflexia y la hipersensibilidad de la vejiga son dos síntomas que desafían todavía los intentos terapéuticos para controlarlos en forma completa. Frecuentemente estos cuadros se acompañan de una reducción de la capacidad y complacencia vesical, que provocan incontinencia, polaquiuria y dolor miccional rebeldes a tratamientos conservadores.

En los últimos años se ha observado un renovado interés en el uso de la Capsaicina y su análogo la Resiniferatoxina, para el tratamiento de la hiperreflexia y la hipersensibilidad vesical.

La Capsaicina (Genus Capsidium) es una sustancia contenida en los pequeños ajíes muy picantes (Capsidium Pepper) (Fig. 1).

 

 

 

 

 

 

 

Puesta en contacto con las mucosas o la piel, produce una sensación dolorosa y quemante seguida de anestesia regional.

Esta propiedad ha sido usada en forma tópica y percutánea para aliviar los dolores de la osteartritis, la neuralgia posherpéticas, la psoriasis y algunas enfermedades dolorosas del intestino.

La Resiniferatoxina es una sustancia extraída del Euphorbia, un cacto natural de Marruecos, cuyo fruto triturado, es usado en forma de emplastos por los naturales como analgésico percutáneo (Fig. 2).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La Resiniferatoxina actúa como un análogo ultrapotente de la Capsaicina en una proporción de 100 a 10.000 veces mayor sin algunas de sus desventajas. (4-10).

La Resiniferatoxina es manufacturada por Biochemical International. (41).

El efecto anestésico de estas sustancias estimuló la idea de usarlas para desaferentizar a las vejigas hiperrefléxicas y controlar la sensibilidad en las hipersensibles. (1-2-3-4).

Observaciones experimentales:
Bases neurofuncionales:

La función vésicouretral esta comandada por reflejos que se organizan en centros y ganglios del sistema nervioso.

Estudios electrofisiológicos en gatos y ratas, han comprobado que la función vesical está controlada por dos grupos de reflejos, uno con centro supraespinal otro espinal. (5).

En las dos especies, la estimulación eléctrica de las aferencias vesicales provoca un reflejo de contracción del detrusor, con una latencia de 100 a150 mseg., latencia que corresponde a aferencias mielinizadas postganglionares tipo A-delta. (6).

Este es el reflejo espinobulbar que transmite las aferencias de los baroreceptores vesicales a través de las fibras A-delta hacia el bulbo.

Anexo a este reflejo dominante, otro reflejo de una latencia de 180 a 200 mseg., transporta aferencias nociceptivas por fibras c-amielínicas. Este reflejo secundario se pone en evidencia cuando la médula suprasacral es interrumpida y el reflejo vésico-bulbar no puede ejercer ninguna influencia inhibitoria eferente (Fig. 3).

























En la etapa aguda de las lesiones medulares experimentales suprasacrales, las aferencias A-delta de la vejiga se atrofian rápidamente. En ese período ese fenómeno se pone en evidencia con la parálisis del detrusor, retención de orina e incontinencia por rebosamiento. Cuando el centro medular sacro se recupera, aparece un reflejo de contracción del detrusor. Este fenómeno se acompaña con una repoblación de fibras c-amielínicas y algunas delgadas A-delta mielínicas, que transportan aferencias a la médula indemne. Este reflejo reemplaza al reflejo normalmente predominante, de centro supraespinal y es el responsable de las micciones automáticas similares a la de la vejiga hiperrefléxica del humano. (7).

La administración en forma sistémica de Capsaicina, en embriones de ratas, provoca la destrucción del 95% de las aferencias c-amielínicas y del 75% en las ratas adultas, anulando la hiperreflexia vesical en estos animales.(8).

La acción de la Capsaicina y la Resiniferatoxina, dependen de la afinidad de estas sustancias con los receptores específicos que han sido identificadas experimentalmente en las pequeñas células de los ganglios medulares dorsales de las ratas.(9).

La Capsaicina es una molécula liposoluble que cuando es inyectada en la vejiga, comienza su penetración en el organismo incorporándose y traspasando al urotelio a través de canales de intercambio iónico. La activación de receptores vainilloides, induce la entrada de Calcio y Sodio iónico en las aferencias c-amielínicas provocando la depolarización del centro neuronal. Esto genera una respuesta periférica caracterizada por una fase de estimulación seguida de otra de marcada desensitivación, anestesia y alteración de la neurona correspondiente. (10-11-15).

La experimentación en ratas con lesiones medulares suprasacrales crónicas, ha sugerido que el efecto inhibitorio de la Capsaicina intravesical es debido al ascenso de su influencia a lo largo de los nervios vesicales provocando la liberación de encefalinas en los ganglios dorsales de la médula sacra. (12).

En su recorrido neural depleciona al neurotransmisor conocido como sustancia P (SP). Esta sustancia es uno de los principales responsables de la facilitación de la contractilidad del detrusor cuando esta no puede ser inhibida por influencias suprasacrales (hiperreflexia) (Fig. 4).

 

La SP es un decapéptido no colinérgico no adrenérgico que se encuentra en la pared de la vejiga, las raíces dorsales de la médula, en los ganglios raquídeos sacrolumbares y en las astas posteriores de la médula
espinal. (17).

En perros normales, provoca vasodilatación, hiperperistaltismo intestinal, sialorrea y contracción de la vejiga que no puede ser bloqueada por la atropina. (19).

En forma experimental, se ha comprobado que altas dosis de Capsaicina inyectadas dentro de la vejiga, actuando a través de receptores vainilloides, provoca depleción de la SP en los ganglios raquídeos sacros. (20).

La atenuación de estos neurotransmisores con la Capsaicina en el humano bloquea las aferencias provenientes de la vejiga disminuyendo la hiperreflexia y la sensibilidad nociceptiva vesical. (22).

Uno de los neurotransmisores comprometidos en la modulación inhibitoria de la contractilidad del detrusor, es el neuropéptido intestinal vasoactivo (V.I.P.). (15).

El V.I.P se ha encontrado en el detrusor, en el trígono, la uretra y en las raíces posteriores sacras. Normalmente actúa como un modulador de las respuestas eferentes de la contractilidad muscular y contribuye a inhibir la actividad contráctil del detrusor durante el llenado, actuando en sintonía con la actividad facilitatoria de la sustancia P.

Este neurotransmisor se ha encontrado disminuido en las vejigas inestables comparadas con las vejigas normales. (17).

Los neurotransmisores no adrenérgicos no colinérgicos no son bloqueados por las drogas antiadrenérgicas, anticolinérgicas empleadas en la clínica humana por lo que estos escapan a los tratamientos convencionales (14).

Es posible que la hiperactividad motora atropino resistente, pudiera estar relacionada con una disminución real o relativa del neurotransmisor modulador V.I.P. o a través de un incremento real o relativo de la SP.

Esta posibilidad puede ser la responsable de la hiperreflexia o de la inestabilidad del detrusor. (17).

En los animales de experimentación, la instilación de Capsaicina dentro de la vejiga provoca una severa inflamación del urotelio, edema parietal y depleción de la mucina glicosaminoglican, glicoproteina protectora contenida normalmente en la pared de la vejiga que interviene como barrera de la invasión bacteriana. Estas lesiones se recuperan totalmente a las 48 hs. de la instilación. (18).

A pesar de la depleción de la mucina protectora en los animales instilados, llamativamente, la invasión de bacterias al suburotelio no se acentúa aunque las glicosaminoglicanos desaparecen prácticamente en forma inmediata a la inyección. (19).

En forma inmediata a la instilación experimental de Capsaicina, las ratas no muestran manifestaciones dolorosas, aunque el abombamiento y enrojecimiento del abdomen puede indicar la percepción de dolor (20).

La instilación de Resiniferatoxina en la misma especie, no provoca ninguna reacción que pueda interpretarse como intolerancia o dolor. (21).

Aplicación en clínica:
La Capsaicina empleada en forma de instilación intravesical, ha sido empleada con buenos resultados en la hiperreflexia vesical de la Esclerosis en Placas (22-23-24-25), en la incontinencia de los parapléjicos espásticos (24-25-26), en la hipersensibilidad vesical y en la inestabilidad motora del detrusor. (26-40).

Indicaciones y criterios de exclusión:
La instilación de Capsaicina o Resiniferatoxina dentro de la vejiga, tiene por objetivo anular las contracciones reflejas o no inhibidas del detrusor que provocan incontinencia de orina y polaquiuria no controlables por otros medios.

También se las puede emplear para atemperar la hipersensibilidad de la cistitis intersticial cuando otras medidas ya han sido tentadas sin un resultado efectivo. (26-27).

Indicaciones:
# Como tratamiento sintomático de la hiperreflexia y la hipersensibilidad vesical.
# Pacientes lúcidos de más de 18 años que entiendan y acepten el procedimiento y curso del tratamiento.
# Fracaso de otros tratamientos conservadores durante un período mayor de un año.
# Estabilidad de enfermedad neurológica durante un tiempo de seis meses a un año.
# Ausencia de reflujo vésicoureteral, displasia urotelial, tumor del urotelio, infección urinaria en actividad, litiasis urinaria.

Criterios de exclusión:
# Vejigas retraídas de baja capacidad (< 100 ml).
# Alteraciones de hemocoagulación.
# Disrreflexia autonómica severa.
# Hipersensibilidad a las neurotoxinas.
# Mujeres embarazadas o lactando.
# Enfermedad psiquiátrica, cardiovascular, renal o hepática severa.

Estudios previos necesarios:
# Exámen clínico completo.
# Exámen cardiovascular y riesgo quirúrgico.
# Exámenes convencionales de laboratorio, coagulograma, urocultivo y citología neoplásica urinaria.
# Ecografías del aparato urinario: renal, vesical pre y post miccional, ecografía prostática o ginecológica.
# Rx. de tórax. uretrocistografía retrógrada investigando reflujo vésicoureteral.
# Estudio urodinámico: flujometría y cistometria de llenado.

Procedimiento:
Aunque todavía no ha sido aceptado un protocolo definitivo, se han propuesto las siguientes normas. (28-30-31):

1- Una vez decidida la instilación intravesical de Capsaicina o Resiniferatoxina, el paciente debe ser informado del procedimiento, las expectativas esperadas y las complicaciones y riesgos que conlleva.

2- Si el procedimiento se lleva a cabo en una institución asistencial, el protocolo debe ser autorizado por el Comité de Bioética correspondiente.

3- El paciente será evaluado urodinámicamente. Si se comprueba disminución acentuada de la capacidad y complacencia, debe ser reevaluado bajo los efectos de una anestesia peridural o general, que se aprovechará para hacer la instilación de la neurotoxina.

4- Ya que la Capsaicina disuelta en etanol puede provocar irritabilidad extrema y fenómenos de automatismo medular difíciles de controlar en los parapléjicos, el procedimiento debe hacerse con el paciente internado y en un ambiente que disponga de los elementos técnicos necesarios para el control clínico de urgencia.

5- Con el paciente acostado y la uretra lubricada con jalea de Lidocaina al 2%, la vejiga se cateteriza con una sonda de triple vía con balón de retención (Foley triple vía calibre 10 Fr). Una vía para llenar el balón de retención y las restantes para instilar la solución y medir las presiones vesicales.

6- Instalada la sonda y retirado el residuo, se inyecta dentro de la vejiga 40 ml. de Lidocaina al 2% sin Epinefrina manteniéndola en su interior durante 20 minutos y extrayéndola después por la sonda.

7- Durante el procedimiento el paciente puede tener alteraciones de la presión y ritmo cardíaco por lo que debe ser monitoreado durante todo el procedimiento y hasta veinte minutos después de haberlo terminado.

8- Dado que las soluciones de Capsaicina tienen efectos iniciales diferentes de las de Resiniferatoxina, estas soluciones tienen una forma diferente de preparación y aplicación.

9- La solución usada por de Seze y col. (1998) se prepara con 30 mg. de Capsaicina sintética que se diluye en 100 ml. de ethanol disuelto al 30 % en suero fisiológico. (28).

10- Cuando se emplea esta sustancia se usan 100 ml. de una solución de alcohol etílico al 30% en suero, que contenga 1 a 2 milimol/l de Capsaicina.

11- Esta solución se instila lentamente en 2 a 5 minutos, manteniéndola dentro de la vejiga durante 30 minutos. (30-31-32-33-34).

12- Durante la instilación el paciente debe ser monitoreado con cistometría y cardiologicamente.

13- Si la vejiga tiene hipercontractilidad refleja es prudente usar 30 ml. de suero fisiológico con 10 a la -8M/l de Resiniferatoxina a un flujo de 20 ml/m. y mantenerla dentro de la vejiga durante 30 minutos. (35).

14- Cualquiera sea la droga empleada, el paciente debe permanecer bajo control en una sala de cuidado intermedio en la que será monitoreado durante 2 a 48 hs.

15- Se tendrá especial cuidado en los parapléjicos espásticos de niveles por encima de D6, proclives a desarrollar crisis de automatismo medular severos.

16- Después de la instilación debe ser instalada una sonda en permanencia durante dos a tres días, para luego continuar con el control clínico y urodinámico si el paciente orina espontáneamente, y si no lo hace, se debe mantener un plan de cateterismo intermitente limpio.

17- Aunque no existe unanimidad de criterios, es de aconsejar la cobertura con antibióticos comenzando 24 horas antes y manteniéndola cuatro días después del procedimiento.

Tolerancia:
Los fenómenos colaterales a indeseables aparecen sistemáticamente durante la instilación aunque en diferente intensidad en todos los pacientes hiperrefléxicos e hipersensibles, tanto en los tratados con Capsaicina, con Resiniferatoxina como en los inyectados sólo con el diluente de esas neurotoxinas (ethanol al 30% en suero fisiológico o sólo con suero fisiológico). (26).

De los inyectados con Capsaicina, controlados a las dos semanas, con cistoscopías y biopsias vesicales, ninguno de ellos mostraron lesiones uroteliales atribuibles al procedimiento. (27).

Ya que se puede esperar que el diluente de la Capsaicina, el ethanol (alcohol), por su carácter neurolítico, pudiera tener participación en los efectos clínicos atribuibles a la neurotoxina, se analizaron los efectos alejados después de la instilación exclusiva de ethanol diluido al 30%, en 20 pacientes, 10 con vejigas hiperréflexicas y 10 neurológicamente normales.

En esta investigación se concluyó que los resultados urodinámicos observados con la solución de Capsaicina, eran superiores a los que sólo se les había inyectado el ethanol en la misma concentración y volúmen. Los síntomas irritativos inmediatos eran similares en ambos grupos. (28).

La instilación de 100 ml. de una solución de Capsaicina, menos concentrada con 0,1 a 10 micromol/l provocaba efectos desagradables menos intensos, pero también fueron menores los efectos terapéuticos, sólo evidenciables, cuando la concentración de la droga se elevaba a 1 o 2 milimol/l. (26-33-34).

Diez pacientes tratados con la solución de Capsaicina a esa concentración, a pesar del agravamiento inicial de los síntomas, después de dos semanas, se mostraron satisfechos con la mejoría.
La polaquiuria en este grupo, se redujo ostensiblemente después del primer mes, de 6.7 a 2.6 micciones en 24 hs. En contraste, la polaquiuria se intensificó en el mismo período en todos los que sólo habían sido tratados con la solución de ethanol. (26-33).

Los episodios de incontinencia por hiperreflexia se hicieron menos frecuentes en los tratados con Capsaicina que en los tratados con el placebo (de 3.9 a 0.6 en 24 hs.).
Paralelamente se pudo comprobar una marcada mejoría de todos parámetros urodinámicos en los tratados con Capsaicina. (28-33).

En los pacientes con sensibilidad conservada que fueron inyectados con Resiniferatoxina, el procedimiento no provocó hipersensibilidad ni agravación inicial de la hipercontractilidad. (21).

En el tratamiento de las vejigas hiperrefléxicas resistentes a otros moduladores de la contractilidad del detrusor, los beneficios de la instilación de Capsaicina son significativos aunque los efectos iniciales puedan ser desagradables.

En los que mantienen la sensibilidad vesical los síntomas dolorosos pueden intensificarse de tal manera mientras dura la instilación que obliguen a suspender el procedimiento o emplear algún tipo de anestesia para continuarlo. (28).

La hipersensibilidad acentuada, puede perdurar una o dos semanas después de la instilación. Este período, puede ser manejado con analgésicos convencionales, requerir anestesia peridural contínua o la inyección de un corticoide de depósito peridural y obligar al uso transitorio de una sonda en permanencia.

Por lo general el agravamiento inicial se atenúa lentamente al pasar los días y desaparece alrededor de las dos a tres semanas. (28).

Para disminuir los síntomas irritativos durante la instilación ha sido propuesto reemplazar la Capsaicina por la Resiniferatoxina, mejor tolerada, y/o la inyección previa dentro de la vejiga de anestésicos locales activados por iontoforesis. (29-30-31).

El efecto irritante de la Capsaicina puede ser atemperado usando el aceite de oliva como vehículo. (32).

El uso de un anestésico local (20 a 40 ml. de lidocaina al 2% sin epinefrina) instilada en forma previa a la inyección de Capsaicina y mantenida cinco a veinte minutos ha sido propuesto para atenuar la sobreactividad motora y/o sensitiva que la instilación de la neurotoxina provoca inicialmente. (33).

Esta sintomatología (dolor ardor, tenesmo crisis autonómica) puede durar de 5 a 30 minutos y puede perdurar con dolor polaquiuria e incontinencia por dos o tres días. (28).

En 13 pacientes con vejigas hiperrefléxicas tratados con Capsaicina sin ningún tipo de anestesia, el dolor intenso duró alrededor de 5 minutos y se mantuvo decreciendo durante quince minutos más. Sin embargo en dos pacientes de esta serie, el ardor fue tan intenso que el procedimiento debió ser suspendido para poder reanudarlo algunos minutos después. (28).

La intensidad de esta sintomatología inicial parece estar en relación con la concentración de Capsaicina en la solución de ethanol.

Una solución de 300 ml. de ethanol al 30% con 10 micromol/l de Capsaicina sólo provoca una atenuada sensación de ardor. En 14 pacientes asi tratados, solamente dos tuvieron hematuria que cedió espontáneamente a los pocos días. (26).

Efecto sobre la contractilidad del detrusor:
En las primeras horas posteriores a la instilación de Capsaicina, la contractilidad del detrusor se acentúa en forma de una contracción sostenida o intermitente estabilizándose al fin de la infusión y calmándose a las 24 horas. Durante esas horas habitualmente la orina debe ser drenada con una sonda en permanencia. (26).

Generalmente todos los instilados recuperan la micción espontánea cuando son liberados del catéter, sin embargo en una serie de 14 pacientes, en dos de ellos, el residuo fué en aumento y obligó a mantener el cateterismo intermitente. (26).

Resultados alejados:
En dos centros europeos, uno en Londres y otro en Lovaina, se compararon los resultados obtenidos con la instilación de 1 a 2 mmol/l de Capsaicina diluida en 100 ml. de ethanol al 30% en suero fisiológico en 49 pacientes con vejigas hiperrefléxicas por esclerosis múltiple (30 mujeres, 19 varones entre 23 y 66 años - media 42 años).

Para disminuir los efectos indeseables de la Capsaicina, se instiló diez minutos antes del procedimiento, 40 ml. de una solución anestésica de lidocaina al 2% que se retiraron 20 minutos después. (33).

Cien ml. de la solución de Capsaicina se instilaron lentamente durante 30 minutos bajo monitoreo cardiológico y urodinámico contínuo.

En un control de cinco años, sobre 79 pacientes con incontinencia de orina por hiperreflexia vesical por esclerosis múltiple y 4 neurológicamente normales, se los trató con soluciones con 10 ó 2 milimol/l de Capsaicina diluida en ethanol al 30% en suero fisiológico y solamente el diluente en 5 pacientes.

En los pacientes con detrusor hiperrefléxico, la continencia se recuperó totalmente en el 44% de ellos, la mejoría fué satisfactoria en el 36% y fracasó en el 20%.
Los que tuvieron beneficio con una sola instilación lo mantuvieron durante desde 3 a 6 meses.

En los sólo mejorados transitoriamente, se repitió la instilación cuando reaparecieron los síntomas, consiguiendo los mismos resultados con lo que la mejoría perduró en total entre 3 y 5 años.

Se observó que la Capsaicina no tuvo efecto en las vejigas de baja complacencia arrefléxicas y no provocó ninguna modificación urodinámica en las vejigas neurológicamente normales.

Después de la intensificación inicial de los síntomas, la polaquiuria disminuye considerablemente a los tres meses, en especial en aquellos que han tenido hematuria. (26).

En una serie de 14 pacientes, la mejoría perduró entre 9 a 12 meses aunque en algunos se prolongó hasta un año y medio. Al cabo de ese tiempo el procedimiento pudo ser repetido con los mismos resultados. (26).

La incontinencia por hiperreflexia mejora a los tres meses aunque puede persistir más tiempo en los lesionados medulares altos (nivel superior a D8). (27-36).

La mayor experiencia se ha hecho en lesionados medulares con vejigas hiperrefléxicas. (27-36).

En 10 pacientes con hiperreflexia del detrusor referidos por de Seze y col., la instilación de 30 mg. de Capsaicina diluida en 100 ml. de ethanol al 30% en suero fisiológico, al mes, la polaquiuria mejoró de 9.3 +/- 6.1 a 6.7 +/- 3.8 (p=0.016). (28).

Los episodios de incontinencia bajaron de 3.9 +/- 16 a 0,6 +/- 0.8 episodios por día p= 0.0008) y la capacidad cistométrica, aumentó de 169 +/-68 ml. a 299 +/-96 ml. (p= 0.01.).

La máxima presión del detrusor tiende a disminuir progresivamente para estabilizarse a los cinco o seis meses.

La máxima presión de contracción del detrusor en esta serie no fué constante aunque descendió de 77 +/- 24 a 53 +/- 27 cm/H20 a los 30 días de control. (28).

En 18 pacientes con hiperreflexia vesical tratados con Capsaicina por De Ridder y col. (1997), la capacidad vesical aumentó después del tratamiento, de 169 +/- 80 ml. a 320 +/- 129 ml. y la presión máxima del detrusor bajó de 68 +/- 29 a 49 +/- 28 cm. de H20. (33).

En esta serie, 11 de 18 pacientes (61%) continuaron con cateterismo intermitente sin incontinencia, 3 (17%) tuvieron una manifiesta mejoría con reducción marcada de los episodios de incontinencia de urgencia y 4 (22%) sólo tuvieron un discreto incremento de la capacidad vesical.

En 49 pacientes con hiperreflexia del detrusor de una serie analizada en Lonvaina (Bélgica), se informó que todos los pacientes tratados con Capsaicina empeoraban sus síntomas durante los primeros 3 a 10 días y luego mejoraban paulatinamente. (33).

En ellos la capacidad vesical aumentó de 194 +/- 82 a 247 +/- 247 +/- 96 ml. y la presión máxima del detrusor bajó de 58 +/- 25 a 28 +/- 10 cm. de agua. Este estudio consideró que los resultados obtenidos fueron excelentes en el 27 % de los casos (13 p) satisfactorios en el 55 % (27 p.) y no satisfactorios en el 18 % (9 p.). (33).

Lazzeri y col. (1997) emplearon 30 cc. de una solución de Resiniferatoxina con 10 a la -8 Mol/l que instilados en 30 minutos, a un flujo de 20 ml/m., fueron mantenidos dentro de la vejiga durante 30 minutos. El control de los resultados, se hizo a los 15 minutos y a las cuatro semanas después del procedimiento. (35).

En una serie de 7 pacientes, con detrusor hiperrefléxico, la solución de Resiniferatoxina asi empleada, aumentó la capacidad vesical de 175 + 36.05 a 280 + 93.33 ml. (p=<0.01). La presión máxima del detrusor no sufrió modificaciones.

En 8 pacientes normales la Resiniferatoxina no produjo ninguna alteración. (35).

Las soluciones empleadas:
Todavía no existe un consenso establecido para saber cuál de estas neurotoxinas debe ser empleada en clínica humana, a que concentración deben ser usadas, y cuál es el mejor vehículo para disolverlas y aplicarlas.
Se han propuesto diferentes procedimientos:

La solución de Capsaicina:
En 1992, Fowler y col. (29) y Seze y col. (1998) (28) usaron 30 mg. de Capsaicina disuelta en 100 ml. de solución de ethanol en suero fisiológico al 30 %.

Cruz y col. (1997) (26), usan 125 ml. de solución de alcohol etílico, diluido en suero fisiológico al 30% conteniendo 1 milimol (0.3 gm. de capsaicina por litro) y la mantienen dentro de la vejiga 30 minutos para retirarla después.

Las instilaciones con Capsaicina, se han hecho luego de dejar previamente dentro de la vejiga, 40 ml. de lidocaina al 2%, o bajo anestesia general. Esta solución anestésica se deja dentro de la vejiga durante treinta minutos y después se la retira. (28).

La solución de Resiniferatoxina:
Por sus propiedades similares y la mejor tolerancia, la Resiniferatoxina reemplaza con ventaja a la Capsaicina.

La mejor tolerancia del procedimiento no hace necesario el uso de anestesia general ni la internación de los pacientes.

Lazzeri y col., usan 30 ml. de una solución salina de Resiniferatoxina al 10 a las -8Mol que es instilada a razón de 20 ml/minuto dentro de la vejiga y mantenida dentro de ella durante treinta minutos. (35).

Rivas y col. usan 100 ml. con 0.5 a 1 micromol/l de Resiniferatoxina disuelta en suero fisiológico. Los mejores resultados se obtuvieron con las dosis de 0.5 micromol/l 58% y 48% respectivamente. (36).

Comentarios:
El uso de la Capsaicina en forma intravesical en vejigas normales provoca inicialmente, un aumento de la contractilidad del detrusor facilitando la micción.

Al mismo tiempo causa una sensación urente en la región suprapúbica que puede ser muy intensa. (33-34-36).

Ninguno de estos efectos ha sido referido cuando se emplea Resiniferatoxina para los mismos propósitos. (35-36).

Estas respuestas diferentes pueden estar relacionadas con la mayor lentitud de la Resiniferatoxina en atravesar el urotelio para estimular las terminales nerviosas por ser de moléculas más voluminosas. (37).

En los lesionados medulares el efecto de la Capsaicina no es constante.

Es posible que esto esté en relación con la coexistencia de un factor de crecimiento nervioso (FCN) que aparece en los traumatizados medulares después de que la lesión se ha instalado.

Empleando el anticuerpo monoclonal de crecimiento nervioso 2.55 Sigma, ha sido detectado el FCN en biopsias de 5 vejigas hiperrefléxicas humanas en forma abundante en la membrana basal del urotelio, en los linfocitos inflamatorios, en las terminales nerviosas, en los nervios de la vejiga y en menor cantidad en las fibras musculares del detrusor. (13).

En 4 vejigas arrefléxicas humanas el dosaje de FCN no se detectó o era poco evidente.

Los mejores resultados clínicos, después de la instilación intravesical de Capsaicina se observaron en aquellos pacientes que mostraron altos niveles de FCN en sus biopsias y resultados poco significativos en aquellos con hiperreflexia vesical con bajo o ningún FCN en sus biopsias. (13).

La Resiniferatoxina funciona de la misma manera que la Capsaicina, actuando ambas a través de receptores vainilloides. (38).
La desensitivación creada por la Resiniferatoxina aparece sin un episodio previo de estimulación refleja y esto puede ser interpretado como de baja actividad o escasa toxicidad.

Sin embargo los efectos urodinámicos son similares a los de la Capsaicina. (35-36).

Muchos de los interrogantes surgidos con la aplicación clínica de estas sustancias todavía no han sido respondidos.

Todavía no está totalmente aclarado cuál es la mejor concentración de la droga, el mejor vehículo y la duración y la frecuencia del tratamiento.

La Capsaicina ha mostrado poder modular las aferencias de los reflejos de la micción y es capaz de atenuar la hiperreflexia del detrusor cuando se instila en concentraciones por encima de 2 mm. (38).

También se han referido buenos resultados, aunque no superiores, empleando Capsaicina en ethanol diluido al 30, 10 o 1%, así como usando100 micromol/l a 2 milimol/l diluidos en aceite de oliva. (30-39).

Una de las ventajas de estas neurotoxinas es que pueden sustituir y/o complementar a los anticolinérgicos y antimuscarínicos atenuando sus efectos secundarios, sin modificar la contractilidad del detrusor.

Estas sustancias pueden ser aplicadas una o dos veces por año y no han mostrado dejar lesiones residuales. No existe referencia bibliográfica de su uso en personas de menos de 18 años.

De acuerdo a la experiencia recogida, no sólo están indicadas en el tratamiento de la hipercontractilidad del detrusor de origen neurogénico o no neurogénico, sino también para atenuar los cuadros dolorosos crónicos de las vejigas hipersensibles y de la cistitis intersticial rebeldes a otros tratamientos. (39).

Resumen y conclusiones:
La instilación intravesical de las neurotoxinas Capsaicina y Resiniferatoxina bloquea la liberación de neurotransmisores comprometidos en la transmisión de estímulos nociceptivos aferentes nacidos en la vejiga.

Este efecto aparece entre 24 y 72 hs. después que el fármaco es instilado dentro de la vejiga.

A pesar de que ambas sustancias actúan en forma similar, la Resiniferatoxina es mejor tolerada y permite la instilación sin recurrir a la anestesia general.

El mayor efecto irritativo inicial de la Capsaicina puede ser atribuido a la mayor rapidez de permeación a través del urotelio por tener moléculas más pequeñas que la Resiniferatoxina y al solvente empleado en su solución, el alcohol etílico al 30%, que de por si tiene más efectos irritantes que el suero fisiológico.

La actividad de la Resiniferatoxina es entre 100 y1.000 veces mayor que la de la Capsaicina. De acuerdo a esa propiedad las concentraciones empleadas en las soluciones son diferentes en cada caso.

Estas neurotoxinas actúan deplecionando la neurotransmisión de las aferencias nociceptivas de la vejiga cuando es instilada en su interior. Este proceso suprime la hipercontractilidad refleja del detrusor descentralizado.

De la misma manera disminuyen los síntomas irritativos de las vejigas hipersensibles y aumentan la capacidad de las vejigas con inestabilidad motora.

En las vejigas hiperrefléxicas, es posible que este efecto esté en relación con la aparición de un factor de crecimiento nervioso que aparece en la vejiga después que la lesión medular se ha establecido.

Este factor estaría vinculado con el incremento de la reafertización c-amielínica sensible a estas neurotoxinas a través de sus receptores vainilloides.

Bibliografía:

1) MAGGI, C.,A., MELLI, A.: The sensor efferent function of capsaicin-sensory neurons. Gen. Pharmacol. 19, 1:1988.

2) GEIRSSON, G., FALL, M, SULLIVAN, L.: Clinical and urodynamic effects of intravesical capsaicin treatment in patients with chronic traumatic spinal detrusor of hiperreflexia. J. Urol. 154, 1825, 1995.

3) LAZZERY, M., BENEFORTI, P., BENAIM, G., MAGGI, C., LECCI, A., TURINI. D: Intravesical capsaicin for treatment of severe bladder pain: a randomized controlled study. J. Urol. 156, 947, 1996.

4) LAZZERY, M., BENEFORTI, P., TURINI, D.: Urodynamic effect of intravesical resiferatoxin in humans: preliminary results in inestable detrusor. J. Urol. 158, 2093-2096, 1997.

5) HOYLE, CH.,H.,V., LINCOLN J., BURNSTOCK G.: Neural Control of pelvic Organs: Handbook of Neuro-Urology .Ed. David N. Rushton. N.Y. 1,1-54 (1995).

6) MALLORY, B., STEERS,W., D., de GROAT, W.,C.: Electrophysiology of micturition reflex in rats. J. Physiol., part. 2, 257: R410, 1989.

7) de GROAT, W.,C., KAWATANI,M., HISAMITSU, T. CHENG, C., L., MA, C.,P., THOR, K., STEERS W., D., ROPPOL, O., J., R.: Mechanims underlying the recovery of urinary bladder function following spinal cord injury. J. Auton. Nerv. Syst. 30 Suppl. S71, 1990.

8) SZOLCSÁNYI, J., JANESÓ-GABOR, A., JOO.,F: Functional and fine structural caracteristics of the sensory neuron bloking efect of capsaicin. Naunyn Schmiedeberg´s Arch. Pharmacol., 287:157, 1975.

9) SZALLASI, A., CONTE. B., GOSO, B., BLUMBERG, P, M, . MANZINI, S,: Characterization of a peripheral vainilloid (capsaicin) receptor in the urinary bladder of the rat. Life Science, 52 221, 1993.

10) SZALLASI, A., BLUMBERG, P.,M.: Specific binding of resiferatoxin, an ultrapotent capsaicin analog by dorsal root ganglion membranes. Brain Res. 524: 106, 1990.

11) CRAFT, R.,M., PORRECA, F.: Long-lasting desensitization of bladder afferents following intravesical reniferatoxin and capsaicin in the rat. Pain, :317-332, 1995

12) DASGUPTA P., CHANDIRAMANI, V., FOWLER, C.,J. y col.: Intravesical capsaicin. Its effests on nerve sensities in human urinary bladder. Neurourol. Urodynam. 15:373-374, 1996.

13) LAZZERI, M., LECCI, A., BENEFORT, P., SPINELLI,M., Del POPOLO,G., MINGIONE,G., ARGANINI,,L., ZENOLLO,A., TURINI, D.: Bladder nerve growth factor (NGF).Expressing-predicts outcome in patient treated by intravesical capsaicina for refractary detrusor hyperreflexia. Abst. Neurourol. and Urodyn. V.18, N.4, 18, 1989.

14) de GROAT W.,C. kAWATANI M.: Enkephalinergic inhibition in parasimpathetic ganglia of urinary bladder of the cat. J.Physiol. 413:13-29, 1989

15) SJORGEN, C., ANDERSSON, K., E., MATTIASSON, A., Effects of V.I.P. on isolated urethral and urinary bladder smooth muscle from rabit and man. J. Urol., 133: 136-140, 1985.

16) JANCSÓ, G., KIRÁLY, E., JOÓ, F., SUCH, G., NAGY, A.: Selective degeneration by capasaicin of a subpopulation of primary sensory neurons in the adult rats. Neurosci. Letter, 59: 209, 1985.

17) PALEA, S., PIETRA, C.: Involvement of spinal NK1, and opioids receptors in modulating the inhibitory effect of capsaicin on micturition reflex in the acute spinalized guinea pig. J.Urol., 16 1998-1005, 1998.

18) SHUPP, R., DOLORES, E., McCUE, E., PETER, R., SEDOR, J.,F., MULHOLLAND, M., CHANCELLLOR , M., B., MICHAEL, B.: Acute intravesical capsaicin on bladder. Mucin/Glycosaminoglycan layer in control and spinal cord. AUA Proc. Vol. 153 Supl. 263 A 137, 1995.

19) NAGY, J.,I., IVERSEN, L., L., GOEDERT, M., CHAPMAN, D., HUNT, S.D.:: Dose -dependent effects of capsaicin on primary sensory neurons in the neonatal rat. J. Neurosci. 3: 399, 1983.

20) CRAFT, R., CARLISI, V.,J., MATTIA, A., HERMAN, R., PORRECA, F.: Behavioural chracterization of the excitatory and desensitizing effects of intravesical capsaicin and resinferatoxin in the rat. Pain 55: 2at05, 1993.

21) CRAFT R.,M., COHEN S, M, PORRECA F.: Long-lasting desensintization of bladder afferents following intravesical resinferatoxin and capsaicin in the rat. Pain 61,:317-332, 1995.

22) CHANDIRAMANI V., A., PETERSON, T., BECK,R.,O., FOWLER, C.,J.: Lesson learn fron 44 intravesical instilations of capsaicin. Neurourol. Urodynam.:13: 348- 349,1994.

23) FOWLER, C.,J., JEWKES,D., McDONALD, W.,I.. LYNN, B., deGROAT, W.,C.: Intravesical capsaicin for neurogenic bladder dysfunction. Lancet 339:1939,1992.

24) JOSEPH, P., A., WIART, L., PETIT,H, y col.: The efffects of capsaicin in detrusor neurogenic hyperactivity. A double blind placebo controlled study in patients with spinal cord disease. 35 th Anual Scientific Meeting of the International Medical Society of Paraplegia. Atlanta. Spinal Cord Suppl. 34: 52, 1996.

25) GEIRSSON, G., FALL, M., SULLIVAN l., Clinical and urodynamic effect of intravesical capsaicin treatment in patients with chronic traumatic spinal detrusor hyperreflexia. J.Urol.: 154: 1825, 1995.

26) CRUZ, F., GUIMARAES, M., SILVA, C., RIO, M.,E., COIMBRA, A., REIS, M.:: Desensitizacion of bladder sensory fibers by intravesical capsaicin has long lasting clinical and urodynamic effect in patient with hyperactive or hypersensitive bladder dysfunction. J.Urol. 157,585-589, 1997.

27) WIART, L., JOSEPH, P.,A., PETIT, H., DOSQUE, J., P., FERRIERE, J., M., JOSEPH, P., A., BROCHET, B., GAUJARD, E., BARAT, M.: The effects of capsaicin in neurogenic hyperreflexic detrusor. A double blind placebo controlled study in patients with spinal cord disease. Prelimiary results. Spinal Cord. 36: 95-99, 1998.

28) de SEZE M., WIART, L., JOSEPH, P.,A., DOSQUE, J.,P., MAZAUX J.,M., BARAT, M.: Capsaicin and neurogenic detrusor hyperreflexia: A double-blind placebo-controlled study in 20 patients with spinal cord lesions. Neurourol. and Urodynam.: 17: 513- 523, 1998.

29) FOWLER, C., D., BECK, R., O., GERRARD, S., BETTS,. FOWLER, C. G.: Intravesical capsaicin for treatment of detrusor hyperreflexia. J.Neurol. Neurosurg.: Psychiat. 57, 169, 1994.

30) SEDOR, J.,F, SHUPP -BYRNE, D., McCUE, P., RIVAS, D.,A., CHANCELLOR, M.,B., deGROAT, W., FRASER, M., O., JORDAN, M., L.:Effects of ethanol and oil vehicles for intravesical capsaicin treatment. J.Urol., part2, 157: 81ª Abstr. 314, 1997.

31) SZOLCSANY, J., SZALLASI, A., SZALLASI, Z., JOÓ, F., BLUMBERG, P., M.: Resinferatoxin an ultrapotent selective modulator of capsaicin-sensitive primary afferent neurons. J. Pharm. Exp., Ther. 255:923, 1990.

32) DASGUPTA, P., FOWLER, Q., J., STEPHENS, R., L.: Electomotive drug administration of lidocaine to anestetize the bladder before intravsical capsaicin. J. Urol...,59, 1857-1861, 1998.

33) De RIDER, D., CHANDIRAMANI, V,. DASGUPTA, P., VAN POPPEL, H., BAERT, L., FOWLER C.,J. : Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: a dual center study with long-term folow-up. J. Urol., 158, 2087- 2092, 1997.

34) CHANDIRAMANI V., A., PETERSON, T., DUTHI, G., S., FOWLER, C., J.: Urodynamic changes dyring therapeutic intravesical instillation of capsaicin. Brit. J. Urol., 77:792, 1996.

35) LAZZERI, M., BENEFORTI, P., TURINI, D.: Urodynamic effect of intravesical resiferatoxin in humans : preliminary results in stable and unstable detrusor. J. Urol. 158-2093-2096, 1997.

36) RIVAS , DAVID, A., SHENOT, PATRICK, J., VASAVADA, SANDIP, P., , QUINN, DOROTHY., HUBERT, CHRISTINE., GREEN, BRUCE,. KENNELLY, MICHAEL, ERICKSON, JANET., KIM, DUK-YOON., deGROAT, WILLIAM C., CHANCELLOR MICHAEL, B.,: Intravesical resinferatoxin (RTX) improves bladder capacity and decreases incontience in patients with refractory detrusor hyperreflexia (DH): A multicenter , blinded radomized , placebo controlled trial. AUA Ann Meet.95 th Abst.N° 1086.

37) DASGUPTA , P., Van POPPEL H., BAERT, L., FOWLER C.,J.: Intravesical capsaicin as treatment for refractory detrusor hyperreflexia: a dual center study with long term followup. J. Urol.: 15, 2087-2092, 1997

38) SZALLASI , A.:Autoradiografic visualization and pharmacological characterization of vainilloid (capsaicin) receptors in several species, including men . Acta Phisiol. Scand. suppl. 629: 1, 1995.

39) DAS CHANCELLOR A., B.,WATANABE, T., SEDOR, J., RIVAS D.,A.: Intravesical capsaicin in neurologically impaired patients with detrusor hiperreflexia. J. Spinal Cord. Med., 19:190,1996.

40) FLOOD, H., SHUPP-BYRNE, D., RIVAS, D.,A.,McCUE, P., SEDOR,J., CREWALK, J.,A., CHANCELLOR, M., B., deGROAT, W., C., FRASER, M., O., AGERLI, J., SMITH, D.,A., CHATLON, L., JORDAN, M.,L.:Intravesical capsaicin for interstitial cistitis. J. Urol., pate 2 157: 254ª. abstract 995, 1997.

(NB) La Resinferatoxina es comercializada por BIOCHEMICALS INTERNATIONAL NATICK, Massachuset, U.S.A.