EL PENTOSAN - POLISULFATO DE SODIO (PPS) (ELMIRON ®)
EN EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DOLOROSO CRONICO PELVIANO


El síndrome doloroso crónico pelviano, es una denominación que agrupa un conjunto de síntomas irritativos de intensidad variable entre los que se encuentran la urgencia miccional, la polaquiuria nocturna, la incontinencia de apremio y el dolor a la distensión de la vejiga..
Estos síntomas pueden estar provocados por causas reconocibles como las infecciones, el carcinoma in situ, las radiaciones o la excreción de sustancias irritantes con la orina. Pero en la cistitis intersticial, la prostatitis crónica no infecciosa o el síndrome uretral, ninguna de estas causas pueden ser demostradas.
Cuando esto sucede, se presume que en la aparición de los síntomas pueden estar involucrados factores que perturban la permeabilidad del urotelio que permiten la permeación al suburotelio de factores irritantes contenidos en la orina. (1-2-3).
El glycosaminoglicano, producido por el urotelio (inducido por la sustancia P y la calcitonina), sería el principal protector de la mucosa vesical involucrado en este mecanismo (4-5-6).
En base a esa teoría, pacientes con CI fueron tratados con un polisacárido sulfatado sintético, el pentosanpolisulfato de sodio (PPS) sustancia similar a la heparina, que también ha mostrado efectos beneficiosos cuando es instilada dentro de las vejigas con CI (7-8).
Experimentalmente, el PPS, ha mostrado ser capaz de evitar la excustación litiásica de los catéteres siliconados y en la vejiga inflamada (9).
En un estudio doble ciego versus placebo (10) y en otro abierto (11), el PPS mostró ser efectivo en el control de los síntomas irritativos vesicales.
En un tercer estudio, se concluyó que si bien existían diferencias favorables entre los tratados con PPS versus placebo, estas no eran suficientemente significativas (12).

Ha sido reconocido que estos resultados controvertidos, pueden ser posibles ya que los pacientes estudiados no han sido seleccionados siguiendo el criterio de diagnóstico establecido para la CI, los síntomas no han sido categorizados, el número de pacientes no fue lo suficientemente numeroso y ninguno de esos trabajos refieren un valor de P.
Un estudio doble-ciego versus placebo, publicado en 1993, describe los resultados conseguidos en cinco centros diferentes en el que se analizan la eficacia y seguridad del PPS en 110 pacientes en más de un año de control (13).
Todos ellos fueron sometidos a una investigación clínica rigurosa, teniendo en cuenta los factores excluyentes, la intensidad de los síntomas, la capacidad vesical registrada bajo anestesia y los datos recogidos de la cistoscopía.
Los parámetros de inclusión de CI seguidos fueron:

# Urgencia o tenesmo vesical intenso o moderado.
# Polaquiuria diurna de más de diez micciones en la vigilia.
# Polaquiuria nocturna de más de dos veces durante la noche.
# Dolor vesical al llenado y que se atenúa o desaparece al vaciar la vejiga.
# Síntomas irritativos de una duración mayor de un año.
# No haber conseguido mejoría con tratamientos convencionales como cloropactin, hidrodistensión o dimetilsulfóxido (DMSO).
# Volúmen miccional promedio durante tres días de 200 ml. o menos por vez.
# Citología y urocultivo negativo para cáncer.
# Cistoscopía bajo anestesia con 80 ml. de agua y un minuto de distensión investigando la existencia de hemorragias petequiales, granulación o úlceras con franca hematuria en el fluido de retorno.
# Capacidad vesical bajo anestesia, baja o menor de 800 ml.

Los criterios de exclusión del tratamiento con PPS fueron:
# Pacientes de más de 80 años.
# Embarazo en curso.
# Estado premenopáusico.
# Tratamiento de control de embarazo.
# Diátesis hemorrágicas.
# Evidencia de pérdida sanguínea por cualquier vía (úlcera péptica en a actividad).
# Tratamiento anticoagulante.
# Uso crónico de narcóticos.
# Alergia conocida al pentosanpolysulfato de sodio.
# Incapacidad para aceptar, conocer o seguir el plan de estudio propuesto.
# Uso de endulzantes artificiales.
# Lactancia.
# Bacteriuria recurrente.
# Afectación neurológica.
# Antecedente de irradiación pelviana.
# Antecedentes de tratamientos con irritantes vesicales.
# Carcinoma de la vejiga. Carcinoma in situ.
# Tuberculosis urinaria comprobada.
# Schistosomiasis.
# Fracaso previo del tratamiento con Elmiron durante seis meses.

De los 110 pacientes controlados, 54 recibieron durante tres meses, 300 mg. diarios de PPS por vía bucal en tres dosis de 100 mg. 3xd. Los 56 restantes recibieron la misma cantidad de placebo durante el mismo período. No hubieron diferencias significativas entre los dos grupos según la edad (media 43.3 y 45,3 años respectivamente.) El 91% de los pacientes tratados con PPS fueron mujeres y el 87% de las tratadas con placebo.
No se tuvo preferencia por el tipo o intensidad de los síntomas para incluir a los pacientes en el grupo sometido al PPS o al placebo.

Los signos y síntomas basales consignados para la ulterior evaluación fueron:
# Persistencia de los síntomas irritativos más allá de un año, rebeldes a los tratamientos convencionales.
# Hematuria post distensión vesical bajo anestesia.
# Fisurización o glomerulación mucosa a la distensión vesical.
# Hemorragia petequial de la mucosa a la distensión vesical.
# Ulcera de Hunner.
# Capacidad vesical media.
# Intensidad de los síntomas irritativos (de 0 a 10).

Antes de iniciar los tratamientos, todos los pacientes fueron controlados con:
# Identidad demográfica.
# Estudio cistoscópico.
# Comprobación de la duración de los síntomas.
# Medida de la capacidad vesical bajo anestesia.
# Severidad de los síntomas.
# Urocultivo y descarte de bacilos de Koch.
# Hemograma y análisis convencionales.
# Tiempo de protrombina y de tromboplastina.
# Hepatograma.

La primera evaluación de ambos grupos, fue analizar las respuestas recogidas al cuestionario de evaluación referente a los cambios producidos en los síntomas a los tres meses de tratamiento.
Una segunda evaluación consistió en verificar los cambios objetivos mensurables como el de la capacidad funcional de la vejiga medida por el promedio del volúmen de las micciones.
Al fin de ese período también se tuvieron en cuenta los efectos adversos en cada grupo.

Resultados:
Este estudio mostró diferencias significativas de mejoría subjetiva en el 28% de los pacientes que habían recibido la dosis completa de PSS, superiores a los 13% que habían sólo recibido placebo (P>0.05).
Un 26% de los tratados con PSS tuvieron una significativa mejoría del dolor mientras que solamente un 13% de los que recibieron placebo mejoraron (P<0.06).
Un 22% de los tratados con PPS mejoraron la urgencia miccional mientras que sólo un 11% de los tratados con placebo lo hicieron.
El porcentaje de reacciones adversa (9%) fue inferior al observado en los tratados con placebo (13%). Estos efectos fueron en los tratados con PPS: cefaleas, náuseas, vértigos, mareos, ideas suicidas fatiga, y diarreas. Las conclusiones de esta serie informan que el PPS es seguro y eficaz en el tratamiento de los síntomas irritativos de la CI y significativamente superior al placebo.
Un año y medio después de terminar los controles, el 44% de los tratados con PPS habían mejorado.
En otra serie de 148 pacientes con diagnóstico de CI, la mitad (74 p), seleccionados en forma randomizada, fueron tratados durante tres meses con 300 mg. diarios (100 mg x 3 x d) con PPS.
Los 74 restantes, sólo recibieron tres cápsulas diarias de placebo durante el mismo tiempo.
Todos ellos fueron sometidos a los controles clínicos de selección y exclusión aceptados para los tratamientos de CI .
A los tres meses de tratamiento, el 32% de los tratados con PPS y el 16% de los tratados con placebo, mostraron un 50% de mejoría de sus síntomas, porcentajes que se consideraron suficientemente significativos (P>0.05). Las mejorías subjetivas se observaron en más del 36% de los tratados con PPS y en el 15% en los tratados con placebo (P=0.08).
La capacidad vesical, medida por el volúmen de cada micción secundaria a un deseo miccional convencional, que aumentó un promedio de 20 ml. o más, ocurrió en el 36% de los tratados con PPS y en el 22% de los tratados con placebo, diferencia que resultó lo suficientemente significativa (P=0.06).
Las reacciones adversas fueron poco frecuentes y similares en los dos grupos. Estas ocurrieron en el 9% de los tratados con PPS y en el 14% de los tratados con placebo.
El tratamiento con PPS provocó episodios de diarrea en el 2,7% de los enfermos tratados y síntomas poco intensos e infrecuentes de náuseas, vómitos, dolores abdominales, insomnio, aumento de la polaquiuria nocturna, rinitis, congestión conjuntival, aumento del flujo vaginal, irritabilidad, aparición de manchas cutáneas y lagrimeo en el 1% de los pacientes tratados.
En ningún paciente se pudo detectar cambios significativos en los parámetros de laboratorio convencionales de control.
Otra serie más numerosa de 2.809 enfermos con diagnóstico de cistitis intersticial, fueron tratados con las dosis convencionales de PPS y evaluados cada tres meses durante 35 meses sin comparar los resultados con placebo (14).
Solo el 21% de ellos continuaron los controles programados hasta el final de los 35 meses. Un 59%, por razones personales, hicieron un tratamiento discontinuado en los primeros tres meses.
Usando sólo las respuestas de los pacientes en su propio control, un 42% respondieron que se sentían moderadamente mejor y un 62% dijeron que la mejoría era notoria.
La urgencia miccional mejoró en el 35% de los tratados durante cinco meses y en un 56% en los que lo habían continuado durante 29 meses.
La imperiosidad y la frecuencia miccional acentuada, también mejoró tanto más cuanto más prolongado fue el tiempo de tratamiento. La frecuencia bajó de un promedio de 14 micciones diarias del inicio, a 12.4 a los 17 meses.
Estas respuestas sugieren que la superior mejoría refleja la mayor duración del tratamiento.
En esta serie, los efectos adversos ocurrieron en el 4% de las pacientes tratados con PPS.
Ya que en cerca del 47% de los pacientes tratados con PPS se obtienen mejorías sintomáticas superiores al 20% de los tratados con placebo y conociendo que la oxybutinina intravesical no provoca fenómenos secundarios generales adversos, y tiene propiedades anestésicas y anticolinérgicas aplicada por esa vía, se comparó el efecto de ambos medicamentos con procedimientos para conocer la efectividad en cada uno de ellos. Este plan fue desarrollado en dos centros diferentes, uno de la ciudad de Oss y el otro en Utrech. Se realizaron observaciones randomizadas doble ciego con placebo, en 24 enfermos con síntomás vesicales compatibles con CI.
Los controles se hicieron cada seis meses usando un score de síntomas y controles urodinámicos.
De los 24 enfermos (22 mujeres y dos hombres) solamente 21 cumplieron el período de control de los seis meses. Dos de los pertenecientes al grupo de los tratados con oxibutinina y uno del grupo tratado con PPS abandonaron los tratamientos antes de cumplir el plazo fijado de seis meses.
Para el tratamiento con oxibutinina intravesical se empleó una solución de 50 ml. de suero fisiológico conteniendo 10 mg. de esta droga que fue instilada en la vejiga tres veces por día.
Los tratados con PPS recibieron 100 mg. de este producto tres veces por día durante el mismo período de seis meses.
A los seis meses, en los 10 pacientes que recibieron PPS, se comprobó que el score de síntomas había mejorado de 29.4 a 26.4 y de 33 a 26.4 en los sometidos a oxibutinina intravesical.
La polaquiuria mejoró en los tratados con PPS, de 21.3 micciones en 24h a 20.5, mientras que en los instilados con oxibutinina, la polaquiuria bajó de 20.5 a 15.9 por día.
La polaquiuria nocturna que tenía un promedio de 4.0 micciones por noche, descendió a un promedio de 3.2 en los tratados con PPS y de 4.5 a 2.7 en los tratados con oxibutinina intravesical.
El promedio del volúmen de cada micción aumentó de 118 ml. a 123 ml. en los tratados con PPS y de 105 a 120 ml. en los tratados con oxibutinina.
El promedio de la capacidad cistométrica máxima aumentó de 218 ml. a 259 ml. en los tratados con el PPS y de 201 ml. a 239 en los tratados con oxibutinina.
En esta serie, el uso de la oxibutinina intravesical usada en el tratamiento sintomático de la CI, supera los obtenidos con el PPS por vía bucal. La droga usada por vía uretral, es bien tolerada y no tiene efectos indeseables como los que aparecen cuando el medicamento es ingerido, aunque el paciente debe sufrir el disconfort de tres cateterismos vesicales diarios.
La posibilidad de asociar el tratamiento del PPS por vía bucal, con la oxibutinina intravesical, puede ser un proyecto optimista para el manejo sintomático de los síntomas irritativos de la CI en la tentativa de aumentar los resultados beneficiosos de cada droga por separado.
El dolor pelviano crónico en el hombre sin causa aparente, puede cursar con las características del provocado por la CI.
En una serie de 32 varones de 45.5 +/-1 años con SDCP de una duración de 9.2 años +/- 12 años, fueron tratados durante seis meses con PPS.
Al cabo de ese período se comprobó que un 40% de los pacientes tratados habían conseguido una mejoría superior al 50% de sus síntomas irritativos.
En esta serie los efectos adversos del medicamento usado en las dosis de 100 mg. 3xd durante seis meses, no fueron frecuentes. Un 6% tuvo aumento de la caída del cabello, un 3% sufrió cefaleas, un 3% tuvo ictericia leve, un 3% sufrió estados nauseosos y un 3 % tuvo urticaria (16).

Conclusiones:
El pentosan polisulfato de sodio empleado en dosis de 300 mg/d repartido en tres cápsulas diarias de 100 mg c/u. ha mostrado ser eficaz en mas del 40% de los pacientes que sufren de un síndrome de dolor crónico pelviano atribuible a CI o prostatitis crónica de la categoría IIIA, superando a los resultados del placebo que sólo alcanza al 20% de los enfermos.
Los efectos secundarios adversos son variados y de escasa intensidad y aparecen en cerca del 4% de los tratados con esta droga.

Características farmacéuticas del pentosanpolysulfato de sodio ELMIRON ® (17)

1) MARCA REGISTRADA:
"ELMIRON" ® es presentado en cápsulas conteniendo c/u. 100 mg. de Pentosanpolysulfato de Sodio.

2) MANUFACTURADO POR:
BARKER NORTON PHARMACEUTICALS, Inc., Miami, FL 33178. USA

3) INDICACIONES:
El "ELMIRON" ® está indicado en el alivio del dolor vesical o en tratamiento del disconfort pelviano asociado a la cistitis intersticial.

4) PRESENTACION COMERCIAL:
Se presenta en cápsulas de gelatina opaca impresas con la sigla "BNP76002" conteniendo 100 mg. de pentosanpolysulfato de sodio, en envases de botella con 100 cápsulas.

5) NUMERO DE ACREDITACION : 0575-7600-01

6) DOSIFICACION Y ADMINISTRACION:
Se recomienda la dosis diaria de 300 mg. por día repartidos en tres tomas de 100 mg. c/una. Una por vía bucal cada 8 horas. Deben tomarse con agua una hora antes de las comidas o después de dos horas de ellas.
Los pacientes en tratamiento con ELMIRON ®, deben ser controlados cada tres meses. Si no han mejorado y no han ocurrido efectos adversos, el tratamiento con ELMIRON ® puede ser continuado por otros tres meses más.
La prolongación del tratamiento mas allá de ese período todavía no ha sido suficientemente valorado.
La efectividad y la seguridad de esta droga en pacientes menores de 16 años todavía no se ha analizado.

7) PESO MOLECULAR:
El peso molecular del Pentosanpolysulfato de Sodio se encuentra entre los 4000 y 6000 D con una cifra promedio de 5.700 D.

8) PROPIEDADES FISICAS:
El Pentosanpolysulfato de sodio, es una sustancia blanca, inodora, amorfa, ligeramente higroscópica, soluble en agua (50%) con el 10% de agua. Tiene un pH aproximado de 6.0. Debe ser mantenida en una temperatura ambiente entre 15° a 30° (59° a 86° F) temperatura en la que se mantiene estable.

9) FECHA DE EXPIRACION:
La fecha de expiración del ELMIRON ® vence a los dos años de su manufactura.

10) INGREDIENTES INACTIVOS DE LA CAPSULA:
El ELMIRON ® se presenta en cápsulas de gelatina dura que contienen 100 mg. de pentosanpolysulfato de sodio, celulosa microcristalina estearato de magnesio para uso oral.

11) PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y SITIO DE ACCION:
Protector del urotelio. Aparato urinario.

12) MECANISMO DE ACCION:
El mecanismo de acción del ELMIRON ® es desconocido. Estudios preliminares sugieren que el pentosanpolysulfato de sodio adhiere a la mucosa vesical actuando como un sistema buffer en el control de la permeabilidad celular y previniendo la acción irritante de la orina sobre las células del urotelio.

13) DATOS FAMACOQUINETICOS:
Se ha establecido que el porcentaje de absorción del pentosanpolysulfato de sodio administrado en diferentes dosis es de el 3% de la dosis administrada por vía bucal (n=3).

14) EFECTOS DE LAS COMIDAS SOBRE LA ABSORCION DEL MEDICAMENTO:
No ha sido todavía establecido.

15) EFECTOS SOBRE LA FECUNDIDAD Y EL EMBARAZO:
Los estudios experimentales sobre la gesta han sido hechos sobre la reproducción de ratones y ratas, usando dosis diarias intravenosas de 15 mg/kg. y en conejos de 7.5 mg/Kg.
Las dosis empleadas de pentosanpolysalfato de sodio fueron de 0.42 y 0.14 veces las empleadas por día en el humano (normalizadas de acuerdo a la superficie corporal).
Estos estudios no mostraron ninguna evidencia de alteración de la fertilidad ni en la gestación en estos animales.
La acción directa del pentosanpolysulfato de sodio sobre el cultivo de embriones de ratones, en concentración de 1 mg/ml, es capaz de provocar alteraciones reversibles del desarrollo embrionario en esta especie.
Estas observaciones no se han repetido en el humano.
Ya que la experiencia en animales pequeños no siempre se corresponde sistematicamente con la de los humanos, esta droga sólo debe ser usada en las mujeres embarazadas si la necesidad lo justifica.

16) ELIMINACION LACTEA:
Aunque esto es posible no se ha certificado que esta droga se elimine en la leche de la mujer lactando.

17) METABOLISMO:
Un 66 % de la dosis administrada en forma endovenosa en 5 voluntarios humanos después de una hora, sufre una desulfatación parcial en el hígado y en el bazo.
En otro estudio con tres voluntarios, se observó que en el riñón se producía una depolimerización parcial. Ambos fenómenos pueden provocar saturación con dosis prolongadas.

18) EXCRECION:
En 18 voluntarios varones se ha establecido que la vida media del pentosanpolysulfato de sodio alcanza una vida media de 24 horas después de una inyección endovenosa de 40 mg. de esta droga y de 4.8 horas si se la administra por vía oral.
La excreción urinaria se hace con cerca del 3.5% de la dosis administrada oralmente y si se emplean dosis repetidas, puede llegar al 11%. Un 3% de pentosanpolysulfato de sodio puede eliminarse sin haber sufrido ningún cambio en su estructura.

19) INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA:
No se ha establecido ninguna interacción con otras drogas.

20) TEST DE EVALUACION DE LABORATORIO:
El tratamiento prolongado con pentosanpolisulfato de sodio puede hacer elevar la fosfatasa alcalina, las transaminasas hepáticas, la gamma glutamil transpeptidasa y la lácticodehidrogenasa en el 1% de los pacientes tratados durante 3 a 12 meses.
No ha habido referencia a ictericia u otros síntomas o signos persistentes de lesión clínica.
El 0.2% de los pacientes pueden tener aumento (<1%) de los valores básicos del tiempo de protrombina, tromboplastina o trombocitopenia.

21) CONTRAINDICACIONES:
EL ELMIRON ® esta contraindicado en los pacientes con reconocida hipersensibilidad al pentosanpolysulfato de sodio o a sus componentes o excipientes.

22) EVENTOS ADVERSOS:
De un grupo original de 2.499 pacientes tratados con ELMIRON ®.(17)
El 48% de ellos (1.192 p) fueron controlados durante tres meses.
El 36% (892 p) recibieron la droga durante seis meses.
El 24% (598 p) la recibieron durante un año.
El 14% (355 p) la recibieron durante dos años y el 6% (145 p) lo hicieron durante cuatro años.
La frecuencia de los fenómenos adversos ocurrió entre el 1 al 4% de los tratados y fueron:

# Alopecia 4%.
# Diarrea 4%.
# Nauseas 4%.
# Cefaleas 3%.
# Rash urticariano 3%.
# Dispepsia 2%.
# Dolor abdominal 2%.
# Anormalidades de la función hepática 1%.
# Vértigo y mareos 1%.

Los fenómenos menos frecuentes (
Digestivos: vómitos, ulceras bucales, colitis, esofagitis, gastritis, flatulencia, constipación, anorexia, proctorragia.

Hematológicos: anemia, equímosis, aumento del tiempo de protrombina y tromboplastina, leucopenia, trombocitopenia.

Hipersensibilidad: reacciones alérgicas, fotosensibilidad.

Respiratorias: faringitis, rinitis, epístaxis, disnea.

Oftalmológicas: conjuntivitis, tinnitus, neuritis óptica, ambliopía, hemorragia de la retina.

Esta droga y sus indicaciones ha sido aprobada por la Administración de alimentos y drogas de los estados Unidos de Norte América.

Bibliografía:

1- Blaivas, J. C., Chalkin, D. C., Evans, R. J., Sant, G. R.: Symposium of Management of Painful Bladder Syndrome. Suppl. Contemp. Urology. Nov. 1999.

2- Messing, M., Stamey, T., A.: Interstitial cystitis early diagnosis, pathology, and treatmet. Urology 12: 381, 1978.

3- Lilly, J. D., Parsons, C. L.: Increased transvesical small molecule movement in patiens with interstitial cistitis. (abstr), J. Urol., 141: 268: 1989.

4- Parson, C. L. Boychuk, D., Jones, S.: Transitional cell surface GAG´s regulatory role in transepithelial movement (abstr) J. Urol., 137: 111A, 987.

5- Parson, C., L., Boychuk, D., Hurst, R., Callahan, H., J.: Bladder surface glycosamino glycans: an epithelial permeabeability barrier. J. Urol.: 143: 139, 1990

6- Lilly, D., J., Parson, C., L., Bladder surface glycosaminoglycans: an epithelial regulator of small molecule movement (abstr), J. Urol.:139, 199A, 1988.

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8- Parson, C., L., Mulholland , S., G.: Successful therapy of interstitial cystitis with pentosan polysulfate. J. Urol.138, 513, 1987.

9- Zupkas, Paul, Lowell Parsons C., Percival, Candice, Monga, Manoj, : Pentosan polysulfato coating prevents stone encrustation on silicone stent. Abst. 1411. AUA 95 th Ann. Meet. Atlanta, 2000.

10-Fritjofsson, A., y col.: Treatment of ulcer and nonulcer interstitial cystitis with sodium pentosanpolysulfate: a multicenter trial. J. Urol., 138: 508, 1987.

11-Holm-Bentzen, M., y col.: A prospective double-blind clinically controlled multicenter trial of sodium pentosanpolysulfate in the treatment of interstitial cystitis and related painful bladder disease. J. Urol., 138: 1987.

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15-Bade, Jurgen, J., Hollants, Frederieck, Gerkens, Freddy, Ekhardt, Mardy, Nanlohy, Miel, Boon, Tom.: The efficacy of intravesical oxybutinin and pentosanpolysulphate in the treatment of interstitial cystitis: a prospective , double blind trial. Abst. AUA 95 th Annual Meet. Atlanta, 2000 Abst. 263.

16- Johnston, Brenda, Downey Joe, Nickel Curtis J.: Intertitial cystitis or prostatitis? Pentosan polysulfate therapy for male chronic pelvic pain. Abst. AUA 95 th. Annual Meet. Atlanta, 2000 Abst. 273.

17-ELMIRON ® (pentosan polysulfate sodium) Product Inmation Alza Pharmaceuticals 1950 Charleston Road P.O. Box 7210. Mountain View. CA. 94039-7210. USA. PH: 650-564-5000 http://www.alza.com